本博客是三篇系列文章中的第二篇，主题是关于维萨拉折光仪如何优化 API 工艺。第一篇博客请参见《通过折射率趋势数据优化溶剂置换过程》。结晶是制药生产中用于纯化、回收和分离药用活性成分 (API) 与溶剂的重要方法。该方法通过冷却含有药物的溶液（或浆料），将 API 以纯固体形式分离出来。结晶在制药过程中起着关键作用，因为大多数 API 都是以晶体形式生产的。此外，结晶还会影响最终药品的质量和安全性。结晶控制很重要，因为以此可以确保具有所需特性——例如颗粒大小分布 (PSD)——的晶体能够持续生成。PSD 等特性对药品的疗效和稳定性起着关键作用。例如，药物颗粒的大小会影响其生物利用度、溶解度和溶解速率，进而影响其治疗效果。冷却条件的任何偏差都会影响产品质量以及晶体在后续工序中的可加工性。为控制晶体质量和 PSD，通常采用多种技术，如控制冷却速率、投晶种和调节过饱和度。折射率测量不仅能够对母液浓度进行选择性测量，还提供可靠的测量数据，用于实时跟踪过饱和状态，并辅助进行结晶控制。通过过饱和度和折射率监测实现受控结晶通过监测过饱和度进行结晶控制是维萨拉在线折光仪的常见应用。其目的是通过监测母液在预浓缩和结晶过程中的浓度，以辅助结晶和 PSD 控制。过饱和是指溶液中溶质的浓度超过其平衡饱和点的状态，它为晶体生长和成核提供驱动力。为控制结晶并获得良好的 PSD，溶液浓度理想情况下应保持在亚稳区接近溶解度曲线的位置。如果冷却速率超过理想饱和点，溶液会越过超溶解度曲线，进入不稳定区域，此时结晶会自发且迅速发生。一旦发生这种情况，晶体大小就无法控制。通过控制溶质浓度，可以控制过饱和度，这会影响结晶过程中的颗粒大小分布。在我们某位客户的案例中，折射率从研发早期阶段起就是研究结晶条件和制定冷却结晶工艺曲线的有用工具。在测试中，科学家通过折射率测量来深入了解某一 API 的冷却结晶过程。他们指出： “结晶过程在折光仪数据中清晰可见。随着液体浓缩，折射率增加直到达到饱和；随后，随着溶质从液相转变为固相，折射率迅速下降。我们可以观测到结晶的确切开始点。”折射率是一种对液体浓度的选择性测量方法，这使其非常适合在结晶操作过程中监测过饱和度。我们的客户得出结论：折射率数值对于更好地控制 PSD 非常有用，即使在存在悬浮固体（晶体形成期间）和气泡的情况下，测量的可靠性依然很高。“图：冷却结晶过程中实时折射率“折射率是一种对液体浓度的选择性测量方法，这使其非常适合在结晶操作过程中监测过饱和度。”客户还利用折射率获取了用于研究结晶过程的相关科学数据，如溶解度，帮助他们绘制溶解度曲线和结晶曲线，以确定理想的结晶条件。我们的客户解释道：“在通过过饱和控制结晶时，目标是使饱和曲线尽可能接近溶解度曲线。这表明结晶以更受控的方式发生，接近于亚稳区，而这正是我们通过在线折光仪所能观察到的。”维萨拉在线折光仪可实现连续、实时测量，提供可用于指导操作的信号，帮助控制晶体的质量和大小，从而提升最终药品的质量和疗效。此外，有效的结晶控制会对过滤等下游工序产生积极影响。在我们的下一篇博客中，我们将探讨如何利用折射率测量来设计和优化滤饼清洗操作。

生命科学大多数洁净室项目的失败并不是因为设备不良、施工质量差或监管政策的意外变化。这些项目之所以失败，是因为基础决策（需求、验证策略和监测方法）的制定过于滞后，或各自为政，缺乏协调。本博客所探讨的设计、验证与监测方面的实际问题，与我们即将举办的网络研讨会内容一致：GxP 洁净室成功蓝图：设计、合规、监测与实际应用。本次研讨会邀请了 Hodess Cleanrooms 的首席执行官 Blake Hodess 与维萨拉的高级 GxP 监管专家 Paul Daniel。两位专家将结合数十年项目的实际案例，深入解析为何即使技术上符合规范的洁净室，在实际运行、审核或长期使用过程中仍会遇到诸多挑战。Hodess 指出：“大多数客户不愿在项目初期就开展验证工作，我不清楚其中的缘由，但这是一种错误的做法。” 在 Hodess 看来，这种错误很快就会在项目文档中显现出来。过去四十年里，他参与建设了 2,000 多间洁净室，对此模式再熟悉不过。“我们通常会收到一份《设备需求说明书》(ERS) 和一份《设计依据》，但两者往往不一致。”这种客户对洁净室功能的期望与设计方案实际支持能力之间的脱节，悄无声息地将项目引向错误的方向。对 Hodess 而言，洁净室从来不是最终目标，它只是整个制造流程中的一种工具。 “每个洁净室都有其特定的目标。无论是制造半导体芯片、生产疫苗，还是开展细胞治疗，我们都必须事先明确。否则，您建的不过是一个房间，而不是一套解决方案。”Paul Daniel 从合规的角度也看到了同样的问题，而且往往是在更后期才发现，那时问题更难解决，代价也更高昂。 “验证是客户质量在流程中的体现，”Daniel 解释道，“我们的工作是确保各项要求在整个过程中都能得到满足，而不仅仅是在项目结束时才去验证。”延迟验证不仅会造成文档上的挑战，更会制造无法通过测试消除的风险。Daniel 表示：“您不可能通过测试来实现合规性。等到最后才进行测试时，那些根本性的设计缺陷早已无法修正。”正是这种早期的脱节，也就是设计意图、实际运营需求与合规期望三者之间的不一致，会导致许多 GxP 洁净室项目在看似顺利施工和调试的情况下，悄然走向失败。真正的风险不在于洁净室本身，而在于太晚达成一致一旦洁净室进入施工阶段，绝大多数关键决策其实早已尘埃落定：需求已被锁定；气流方案已经确定；监测点位难以更改；验证策略要么已深度融入设计，要么只能生硬地“事后附加”。正因如此，Blake Hodess 和 Paul Daniel 在各自的工作中反复强调同一个核心理念：洁净室的成功，往往在问题尚未显现的早期就已注定。 Hodess 表示：“如果我们的客户能在帐篷里生产产品，他们早就这么做了，但这显然是行不通的。洁净室的存在，就是为了降低风险。”这种风险绝非理论上存在的，它会实实在在地显现为：气压梯度未按设计运行；监测系统无法解析关键的偏差；审核中暴露出数据完整性漏洞；以及层出不穷的偏差事件，不断消耗时间、资金和团队信心。Daniel 在检查过程中对这类后果看得尤为清晰。“生命科学领域的失败，损失的不只是金钱，”他说，“更会延误药品上市。在某些情况下，这意味着患者无法及时获得所需的治疗。”解决之道，并非在项目末期增加更多测试，也不是事后层层叠加控制措施，而是及早进行多方协调，将用户需求、设计意图、验证策略与监测架构从一开始就整合为一个协同运作的整体。唯有如此，洁净室才能真正作为一个系统高效运行，而非由一堆勉强合规的零部件拼凑而成的“房间”。深入参与直播讨论本文仅呈现了 Hodess 与 Daniel 分享的部分实战见解。在完整的网络研讨会中，他们将结合具体案例、经验教训和实用指导，深入探讨这些关键议题，助您将其应用于当前或即将开展的项目中。在网络研讨会中，您将深入了解以下内容：• 早期引入验证如何避免昂贵的返工和重新认证工作• 监测点位应如何部署，以反映运营实际情况，而不仅是满足认证要求• 为何气压控制往往会比粒子或温度带来更高的风险• 如何设计并监测洁净室，使其在流程演变过程中始终保持合规如果您参与设计、扩建、验证或运营 GxP 洁净室，并希望未来避免更多意外，那么本次对话将为您提供项目一旦启动便难以弥补的前瞻性关键洞察。谁将从本次网络研讨会中获益？ 验证、质量保证 (QA)、设施及工程团队负责人承担《设备需求说明书》(ERS) 或《设计依据》(BOD) 编写任务的人员正在处理后期偏差或审核问题的相关人员寻求经过验证的洁净室策略的专业人士

在我们最近举办的在线研讨会“监测、验证、保障：医疗环境合规性”中，我解答了众多与会者的提问。以下是答案汇总。 医院和诊所依赖受控环境，确保药品和各类疗法的安全性。药房冷藏箱温度仅出现几度偏差，或手术室湿度骤然升高而未被及时发现，都可能导致审查不合格、产品损失，甚至危及患者安全。正因如此，越来越多的医疗机构开始采用自动化医院温度监测系统，以实时跟踪关键环境条件。多年来，我与医院客户合作，帮助他们部署既符合监管要求、又能适应复杂医疗环境的监测系统。以下是我总结的，设施管理者在选择和运行医院环境及温度监测系统时应重点关注的事项。为什么医院会长期选择同一家监测系统供应商我不能透露我们的大客户是谁，但可以告诉您，他们与我们合作已有多年，并且在此期间，已将维萨拉的 viewLinc 监测系统在各部门实现标准化应用。他们最初只是小规模部署——仅用于药房和临床研究项目。后来，他们将手术室和操作室也纳入了系统。随着时间推移，其他部门也意识到实时获取环境数据，以及能够向调查员证明合规性的价值。当系统表现良好时，口碑自然会传播。现在，他们正在升级到我们的新一代 VaiNet RFL100 数据记录仪，更新至新的软件版本，并扩展到新的医院园区。这一点尤为重要，因为系统升级通常是更换供应商的理想时机——但他们并没有这样做。在我看来，这说明这套医院温度监测系统不仅在最初发挥了作用，而且在多年运行中始终保持稳定可靠。监测系统能让临床研究更高效吗？一个良好的温度监测系统不仅帮助实现合规，还能真正加快研究进程。临床试验分三个阶段：先验证安全性，再验证有效性，最后证明优于现有治疗方案。每个阶段可能持续数年，且通常仅涉及少量患者群体。如果一批研究用药储存不当，就无法使用。一旦发生这种情况，患者往往会选择退出试验，而不是等待新一批药品送达。产品损失意味着失去患者，也意味着上市时间延误。可靠的监测通过确保药物、血液、血浆及其他关键物料在每个环节都按规范储存，从而避免这些风险。部署 viewLinc 需要多久？大规模部署中很难预测所有挑战，但 viewLinc Cloud 的设计初衷就是简化流程。无需管理服务器，也无需安装软件。您只需安装硬件、开启电源、连接互联网，设备会自动接入云端。您登录后，系统就会对受控环境进行监测，确保数据安全，并有效保护医疗产品。网络连接的稳定性如何？网络不稳定是常见难题，尤其在大型医疗机构中。所有维萨拉设备都是数据记录仪，可在本地保存至少 30 天的数据。如果网络中断，数据会被保存，并在连接恢复后自动传输。使用 VaiNet，所有通信均经过加密，确保安全无虞。即使传输中断，也不会出现失真或数据丢失——这在任何医院温度监测系统中都至关重要。viewLinc 如何应对网络中断或停电？停电和网络中断在所难免。但这并不意味着会产生数据间隙。我们的 RFL100 数据记录仪采用电池供电或配备备用电池，可确保在需要时能够维持本地的持续记录与发出警报的功能。网络或电力恢复后，设备会自动将存储的数据发送至 viewLinc。大多数医院 IT 系统都使用不间断电源 (UPS)。您可能见过墙上的红色插座——它们用于生命安全系统，确保这些系统不断电。同样的逻辑也适用于医院监测系统，这些系统能够保障药品、疫苗和血浆的安全储存。viewLinc 如何维护审计追踪？在关键且受监管的环境中，数据完整性至关重要。然而，如果没有可靠的审计追踪，就无法证明合规性。在 viewLinc 中，每一次配置更改都会被自动跟踪——包括更改人、时间、更改前的值及更改后的值。此外，viewLinc 可以设置为在每次更改时要求用户填写原因。关键在于，一旦数据收集完成，就无法更改。这就是我们确保每份报告都值得信赖的方式。我们如何在各部门之间管理警报通知？在 viewLinc 中，警报通知通过模板和用户组进行管理。每个用户都会被分配到一个具有已定义权限的组。如果某个组关联到特定的警报模板，组内所有成员在警报触发时都会收到通知。通知可以通过电子邮件、短信，甚至寻呼机发送——没错，部分医院客户至今仍在使用寻呼机。该系统足够灵活，可以适配您所在机构使用的任何通信方式。系统如何为监管审查提供支持？viewLinc 会生成详细的报告，清晰呈现环境条件是否始终保持在规定的容许范围内。我们的医疗机构客户使用这些报告，在监管审查与认证评审中佐证其合规性。尽管各地区的要求有所不同，但原则一致：数据可追溯、审计追踪完整、环境控制文档清晰。我们的客户表示，viewLinc 的医院温度监测系统报告能够轻松满足这些要求——无论监管方是国家卫生主管部门、认证评审机构，还是内部质量审核部门。结语监测不仅仅是为了通过审查，更是为了确保系统在需要时能够正常运行，及时向相关人员发送警报，以保障产品安全。一个良好的医院温度监测系统应让合规变得简单，保护宝贵的物料，免除员工的人工检查负担，并避免 IT 方面的烦恼。