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萤火虫和鲎——独特的微生物检测方法成为主流的故事
1977年,美国食品药品监督管理局批准使用鲎试剂(LAL)来检测无菌药品中的细菌热原。按照现在的科学和医学的水平来看,这个政策似乎有一些陈旧。但在当时的环境中却是一个全新的变革:在此前的四十年中,人们一直是通过向兔子的静脉注射药物并观察其体温变化来完成热原检测——俗称家兔热原检测法。用一种在地球上生活了4亿年之久并且完全不像人类的动物来代替兔热原试验,在当时的科学环境中是一个巨大的飞跃。这是数十位科学家不断重复试验所得出的结果,同时也证明了替代方法的可靠性是需要无数的人力时间和资源的。用萤光照亮微生物与鲎试验不同,萤火虫发光法是几十年前便发现的——它是通过重新构想自然生化过程的用途来筛选微生物污染物的一种方法。萤光素酶将萤光素(一种发光化合物)转换成氧化萤光素以在三磷酸腺苷(ATP)存在的情况下发光,就会发生ATP生物发光。科学家使用光度计测量生物发光反应,并将其与空白对照进行比较,以此来确定样品是否存在微生物污染物。自1980年代以来,ATP生物发光的结果已被用作可靠的快速检测试剂,用于筛查食品,饮料和其他消费产品中的微生物污染物,以及一些临床应用,例如肿瘤成像。ATP生物发光法能为质量控制环节带来哪些好处呢?传统的质量控制中生物负载或微生物限度(MLT)需要3–7天培养,无菌检测在微生物测试的每个节点都要进行14天以上的无附加值培养。如果发生污染,则需要额外的库存、产品搁置时间以及上市延迟,这会给生产过程带来不必要的风险。Charles River的快速检测解决方案采用Celsis AMPiScreen检测系统,该系统利用微生物酶反应以及ATP生物荧光技术实现快速微生物检测。Celsis®快速微生物检测方法在18-24小时内提供生物负载和微生物限度初筛结果,而无菌测试仅需6-7天即可提供结果,仅为传统方法所需时间的一半。除了加快检测时间,Charles River的Celsis®同时还有如下优势:● 缩短生产周期● 减少营运资金需求● 减少实验室浪费以提高可持续性● 对污染的反应更快、调查时间更短● 减少库存需求和安全库存通过创建更精简,快速响应和精益的制造流程,Celsis®快速微生物检测可提高供应链效率,减少污染响应和调查时间,并最大化生产和测试通量。快速的微生物检测系统提供多种尺寸供选择,可满足各种业务和行业的需求,并将改变您的经营方式。
三分钟为您解析USP<细菌内毒素检测指南>
USP Chapter 1085 FQA《美国药典》1085章节常见问题最新的《美国药典》(United States Pharmacopeia, USP) 章节 <1085>“细菌内毒素检测指南”填补了撤销 1987 年 FDA 指南并实施其替代问答后的监管空白。Charles River针对USP章节<1085>中的常见问题进行了以下回答,供您参考。USP 章节 <1085> 所述方法是否适用于全球,还是仅适用于美国?每个国家/地区均有自己的监管机构来提出参考指南和建议。USP 为美国编写并在美国执行,但其他国家/地区可以将 USP 材料作为官方监管的参考来源。USP 不应优先于各个国家/地区的书面指南和要求,但由于部分国家/地区没有提供官方汇编,所以 USP 可以作为一个值得信赖的监管参考来源。美国以外的任何生产商在向美国出口产品时均应当采用 USP,以确保其符合进口到美国的所有必要要求。分析人员是否应当定期接受内毒素检测资质确认 ,还是仅在最初接受资质确认即可?分析人员至少应当接受初始资质确认以表明其有能力实施内毒素检测,不过一些实验室还设定了分析人员再次接受资质确认的时间表。Charles River 提供了一项内毒素检测熟练度测试计划,每年开展 4 次,可用于分析人员再次接受资质确认 。此外,如果分析人员每天甚至每周都在实施内毒素检测,这些日常检查工作可以作为其有资质实施内毒素检测的证明。这最终取决于每个公司的决定。如果仅有一个批次可用于样品适用性/验证,应当怎么做?部分批次的产品几个月或几年生产一次。当然,这并非典型的情况,但在这种情况下,不能接受等待对后续批次一起进行验证,否则验证可能需要很多年才能完成。在此情况下,如果可以开展适当的风险评估,您可以在三个不同日期对一个批次进行验证,同时应当由三名不同的分析人员来实施测试。此后,每次对该产品进行测试时,您基本上都会收集更多数据,随着时间的推移,您可以对验证更具信心。当您对一个批次的产品进行验证测试时,请记住应包含其他测试,如中间产物或原材料测试。如 USP 章节 <1085> 所述,其确实表明,从以往的经验来看,三个批次可能足够也可能不够,这取决于某些因素。根据产品包装说明书计算内毒素限值时,其低于药典各论的限值,此时应如何确定产品原料的内毒素限值?当存在多种选择,应当总是选择最严格的限值。测试的目标是确保产品质量和患者安全,所以从患者角度来看,最安全的选择是更低的限值。确定进入最终产品的原料限值时,Charles River 和 USP 章节 <1085> 都建议开展风险评估。检查以下内容:原料来源、该原料历史内毒素含量、最终产品历史内毒素含量、最终产品百分比组成以及任何可能增加或减少内毒素水平的工序。例如,在进入最终产品前,将液体原料放置于温度较高的烘箱中;这一工序将减少内毒素,因此您可以为其设定一个较低的限值。风险评估将帮助您确定采用何种限值。在决定设定何种限值前,请确保您了解原料的干扰特性,以确保能够检测出该限值。最糟糕的情况是,您设定了一个限值,然后发现原料会对测试造成干扰,以至于您无法在 MVD/MVC 范围内获得有效的回收率。处理结果时,用线性回归还是多项式回归更好?线性和多项式各有其优点和缺点,并不意味着某一方更好。法规要求标准曲线的线性(R值)的绝对值应≥0.980。所以如果使用多项式回归,Charles River 建议首先用线性回归来确保曲线的有效性。Endosafe® EndoScan-V™ 软件内置此功能,如果 R 值并非线性,则不允许用户采用多项式。线性回归通常更加严格,即容错空间比多项式回归更少,这就是使用多项式前需要有效的线性回归的原因。如果由熟练的分析人员使用高质量的试剂和用具,对具有 2 或 3 个对数范围的曲线而言,线性回归通常足以满足要求。如果采用 FDA 认证的 Endosafe® 卡片技术,我们应当如何对分析人员进行资质确认?采用卡片技术时,应由实验室决定分析人员的资质确认规程。在 Charles River ,我们让分析人员使用卡片对LAL试剂用水(LRW)进行测试,以确保分析员能够获得有效的测试结果。对存在干扰和/或内毒素的已知样品进行测试也可以作为分析人员进一步资质确认的一种方式。Charles River 的熟练度测试计划将发运一小瓶含量未知的内毒素供分析人员进行测试。上传结果后,Charles River 将与客户联系,说明该数值是否准确。这是一种用于确认分析员资质的“设盲”方法,但每个实验室都必须自行决定采用 Endosafe® 卡片技术时如何对分析人员进行资质确认 。